Apoyándonos -entre otras fuentes- en una Historia del Colegio (de Palencia) manuscrita, que entregó el P. Tomás Herrera a un rector jesuita de Palencia en 1677, podemos evocar algo de la primera estancia de la Compañía de Jesús en Palencia. Ese P. Tomás Herrera moriría el 1 de febrero de 1713 en Villafranca del Bierzo, donde hubo un notable Colegio que perdura, aunque los jesuitas no regresaran a él tras la supresión de la Compañía en España de 1767.
Solo tres años después de morir San Ignacio, llegaron a Palencia los jesuitas, el 17 de julio de 1559. Les apoyaba D. Suero Vega. El primer jesuita con el título de rector de un incipiente Colegio fue el P. Hernando Álvarez del Águila. Adquirió unos terrenos para edificar el edificio escolar y la iglesia. Al estar próximo al convento de San Francisco, los franciscanos protestaron, amparándose en el privilegio de cannas, que no permitía a otros religiosos instalarse donde ya había algunos. Se superó este inconveniente aunque no se evitó el perjuicio para la familia Suero Vega: estos asistían a lo oficios religiosos en San Francisco desde cierta tribuna de dicha iglesia y los frailes colocaron un velo para que les resultase imposible ver.
Curioso que poco más de dos siglos después los jesuitas ocuparan la iglesia de San Francisco. Entre los ministerios de los primeros jesuitas que recalaron en Palencia, cabe destacar las misiones populares en pueblos cercanos y la organización de una Cofradía de la Caridad en la que lograron se inscribiesen «gentes principales» y cuya finalidad era «remediar con lo necesario a los pobres en sus casas todo el tiempo de su enfermedad y a los que no puedan ganar sustento».
Especial relieve tuvo su obra Ejercicios. Fue eminente en dicho ministerio el P. Andrés Asensio (que moriría en Palencia el 16 de octubre de 1592). En la Historia de la Provincia de Castilla se escribe: «Fue muy notable la mudanza de una persona eclesiástica, canónigo de esta santa Iglesia… el cual vivía como muy mozo y galán, sin atender a la obligación de su estado ni tratar de ordenarse. Mudóle Nuestro Señor de tal manera en unos ejercicios que el P. Asensio le dio, que del todo trocó tal vida, viviendo con ejemplo notable de todos, y luego se recogió en un monasterio para estudiar gramática para poderse ordenar. Ordenóse de Misa y vivió después un año acabando su jornada con tanta edificación y consuelo cuanto antes había dado desedificación y nota».
Cuando estuvo edificado el noviciado en Villagarcía de Campos (Valladolid), -que entonces pertenecía a la diócesis palentina-, los jesuitas lograban llevar canónigos y otros sacerdotes a hacer allí con más retiro los ejercicios. D. Francisco Reinoso, más tarde obispo de Córdoba, hizo ejercicios en Villagarcía con el P. Baltasar Álvarez. Apoyó luego a los jesuitas que procuraban llevar a la misma experiencia a «varones ilustres y personas de toda clase».
Citan el caso de José Valeriani, arquitecto y pintor egregio, que luego fue jesuita y tomó parte en la construcción de edificios como el de dicha población y también del Colegio Romano, en su patria italiana. Murió en Nápoles el 15 de julio de 1596. La primera capilla que tuvieron los jesuitas en Palencia, se hundió en 1580. No hubo víctimas pero se perdió el retablo salvo una estatua de la Virgen. El pueblo palentino lamentó el incidente y se volcó en ayudas para repararlo.
Se pensó en hacer una obra mayor y más sólida y para ello se fueron adquiriendo casas de la zona. La primera piedra de la actual iglesia de Nª Sª de la Calle se puso el 15 de noviembre de 1584. El obispo -Álvaro de Mendoza-, ausente, delegó en el deán para acudir a la ceremonia. D. Francisco Reynoso, antes citado, fue un gran bienhechor de la Compañía en Palencia: ayudó, por ejemplo, a la edición del libro del P. Juan Fernández Thesaurus Scripturarum, y regaló una pintura de San Lorenzo.
Los jesuitas organizaron una Cofradía de Barberos y así se evitó que trabajaran en las fiestas. En 1594 se puso un Curso de Artes. En 1596 murió el P. Antonio de Torres, de Gumiel de Izán (Burgos), «hombre de grandísimo fervor y celo de las almas, en cuya conversión trabajó con notable aprovechamiento en España y en las Indias». En 1599 se hizo la inauguración del nuevo y definitivo templo, acompañada de una fiesta «muy alegre y solemnizada con invenciones y regocijos».
Jesuitas fallecidos en Palencia en los primeros años, fueron el H. Pedro Valtanás (5 octubre 1583), el estudiante Diego de Valdenebro, natural de Toro (18 de febrero de 1584) y el H. Pedro Carrión (29 diciembre 1584).